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Auf die Biologie des Prostatakrebses hören


Auf die Biologie des Prostatakrebses hören

Von Stephen B. Strum, M.D.
(Aus PCRI Insights, Ausgabe Oktober 2001)
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Strum und dem PCRI übersetzt von Ralf-Rainer Damm,
korrekturgelesen von Jürg van Wijnkoop, Oktober 2004

Hinweis: Den gesamten Artikel können Sie als druckfreundliche PDF-Datei von KISP (www.prostatakrebse.de) herunterladen.


Hormonelle Manipulation spielt beim Management von Prostatakrebs in allen Stadien dieser Erkrankung eine wichtige Rolle. Der gemeinsame Nenner dieser endokrinen Therapien ist die Veränderung des biologischen Milieus, die durch Androgendeprivation (An­drogenunterdrückung) charakterisiert ist. Auf elemen­tarster Ebene bedeutet dies, den Testosteronspiegel im Blut zu verringern. Auf differenzierterer Ebene bedeutet es, Tumorzellen, die auf männliches Hormon (Androgen) angewiesen sind, den Zugang zu solchen Substanzen zu entziehen. Diese Wechselbeziehung spielt sich zwischen den Andockstellen oder "Rezeptoren" der Tumorzelle und den aktiven chemischen Botenstoffen, d. h. den Androgenen, ab.

Einfach ausgedrückt müssen wir den Tumorzellen Androgene vorenthalten, die als Wachstumsförderer wirken. Der Ausdruck Androgendeprivationstherapie oder ADT beschreibt darum unsere Methodik genau­er.

Eine optimal verabreichte ADT erfordert eine tief­gehen­de Betrachtung zahlreicher Punkte, die für den Erfolg dieser therapeutischen Strategie entschei­dend sind. Dies sind:

  1. Die Modalitäten der Behandlung, die den PK-Zellen das Androgen entzieht

  2. Das Festlegen des Umfangs des Androgenent­zugs

  3. Das Ermitteln der Tumorzellpopulation(-en), auf die die ADT abzielt

A Einen Grundstock an Tumormarkern ein­holen

B Den Grad des Ansprechens der Biomarker auf die ADT ermitteln

C Die Tiefe des Ansprechens der Biomarker auf die ADT ermitteln

abb1.jpg

Abbildung 1 Die endokrine Achse beim PK und Zielgebiete ausgewählter Therapien
Erläuterung: Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Hoden-Achsen sind in Bezug zueinander und zu den epithelialen Zellen der Prostata (im unteren, braunen Kasten) dargestellt.

I. Die Behandlungsmodalitäten, um den PK-Zellen An­drogen zu entziehen

Androgendeprivationstherapie bedeutet Form und Funktion. Sie umfasst das Manipulieren der hormo­nellen Ausstattung des Mannes, der Prostatakrebs (PK) hat, mit chirurgischen (Orchiektomie) oder che­mischen Mitteln (LHRH-Agonisten1, LHRH-Antago­nisten, Antiandrogenen, östrogenen Verbindungen, 5-Alpha-Reduktase-Hemmern, Zytochrom-P450-Hem­mern, selektiven Hemmern für die Nebennieren­hor­mone und Prolaktin­hemmern). Gemeinsam ist allen diesen Therapien ein Mechanismus, der dem Tumor eine trophische2 Substanz entzieht – Androgen, sei es Testosteron oder seinen Metaboliten, Dihydrotes­tos­teron (DHT). Eine optimale ADT erfordert fast mit Sicherheit eine Kombination von Therapien. In Tabel­le 1 sind Einzelheiten zu solchen therapeuti­schen An­sätzen dargestellt. Abbildung 1 zeigt die en­dokrine Achse im PK, und wo einige ausgewählte Therapien zum Zuge kommen.

Die Therapie, die der Arzt auswählt, um der Tumor­zellpopulation Androgen zu entziehen, kann für den Verlauf des PK Folgewirkungen haben. Zum Beispiel haben Arbeiten von Sciarra et al. gezeigt, dass 37 % der Männer, bei denen eine Orchiektomie vorgenom­men wurde, einen Reflexanstieg des adrenalen3 An­drogenzwischenprodukts Androstenedion aufweisen [2]. Androstenedion wird in der Prostatazelle (sowohl der gutartigen als auch der bösartigen Prostatazelle) in Testosteron metabolisiert (siehe Insights Juli 1999, S. 3-4 und Oktober 2000, S. 4). Wenn der Arzt an­nimmt, dass die Orchiektomie zu einem Testosteron­spiegel im Kastratbereich geführt hat (<20 ng/dl4) und das Serumtestosteron nicht weiter im Auge behält, dann sehen sich 40 % dieser Patienten einem be­trächtlichen Risiko zur Progression der Erkrankung ausgesetzt. Wenn sich ein progressiver PK einstellt, würde wahrscheinlich angenommen werden, dass es ein Anzeichen für androgenunabhängigen PK ist. Tat­sächlich kann er auf die Reflexstimulation der Achse Hypophyse-Nebenniere aufgrund von Testosteron­mangel – die Produktion von Androstenedion – und die anschließende Umwandlung dieses Androgenzwi­schenprodukts in Testoste­ron in der Prostatazelle zu­rückzuführen sein. Der Kör­per versucht, bezüglich des Testosterons ein Gleichge­wicht oder eine Homöostase aufrechtzuerhalten, und da­bei benutzt er sein Siche­rungssystem.

Tabelle 1   Androgendeprivationstherapie (ADT):
Therapeutische Ansätze und Mechanismen

Therapie

Beispiele

Mechanismus

Bemerkungen

Chirurgische Entfernung der Hoden

Orchiektomie

Enfernt die Quelle für Testosteron.

Ein Reflexanstieg von LHRH, LH, FSH und evtl. ACTH führt zu einem Anstieg des Androstenedion.

LH-RH-Agonisten

Lupron
(Enantone/Tre­nantone) und Zoladex

Regeln das LH herunter und senken das Testos­teron, verringern FSH.

Bewirken ein 10 bis 14 Tage dauern­des Hochschießen des Testosterons.

LH-RH Antagonisten

Abarelix, Centrilex

Blockieren LHRH, FSH und verringern das Testosteron.

Kein Hochschießen des Testosterons.

Anti-Androgene

Flutamid, Casodex Nilutamid und Cypro­teronazetat (CPA)

Blockieren die Andro­genrezeptoren und hal­ten Testosteron und DHT davon ab, das PK-Wachstum anzuregen. CPA verringert auch das LH.

Reflexanstieg des T mit Ver­stoffwechselung zu Östro­gen bewirkt Gynäkomastie, wenn nicht vorgebeugt wird.

Östrogen­verbindungen

DES, Stilphosterol, Honvan, Estraderm-Pflaster, Estradurin

Senken FSH, LH und Testosteron, haben direkte zelltötende Wir­kung auf PK-Zellen.

Erhöhen sexualhormon­bin­dendes Globulin, das das freie Testosteron senkt.

5-alpha-Reduk­tase- (5AR-)Hemmer

Proscar (hemmt
5AR Typ 2)

Avodart (hemmt
5AR Typen 1 und 2)

Blockieren Umwandlung von Testosteron in DHT.

DHT ist ein fünffach potenterer Wachstums­stimulator als Testos­te­ron.

Proscar: Verringert das DHT im Blut um 70 % und um 80-90 % in der Prostata.

Avodart: Verringert das DHT im Blut um 98 %.

P450-Enzym- Hemmer

Ketoconazol (HDK)

Verringert das in den Hoden produzierte Tes­tosteron und die in den Nebennieren gebildeten Andogene, hat direkte PK-tötende Wirkung.

Synergetische Wirkung mit vielen chemotherapeuti­schen Mitteln; verringert das MDR-Gen; bewirkt Reflex­anstieg des LH, wenn die Hypophyse-Hoden-Achse nicht blockiert ist.

Steroide

Decadron Hydrocortison Prednison

Verringern CRF und ACTH und vermindern die adrenalen Androge­ne.

Bewirken übermäßigen Knochenab­bau, wenn keine Bisphosphonate und Knochenergänzungen verab­reicht werden.

Selektive Neben­nieren-Androgen-Blocker

Cytadren (Amino­glutethamid)

Verringert die adrenalen Androgene

Erfordert das Verabreichen von Hydrocortison.

Prolactin­hemmer

Dostinex, Bromocriptin

Vermindern die Emp­findlichkeit der Andro­genrezeptoren.

Erfordern ein sorgfältiges Einstellen der Dosis; es können Übelkeit und Bluthochdruck auftreten.

 Es ist wichtig darauf hinzu­weisen, dass andere Autoren die vorgenannten Beobach­tungen nicht bestätigt haben. Oefelein et al. untersuchten 35 Männer, an denen eine Orchiektomie vorgenommen worden war, und stellten fest, dass nach einer medianen Zeit von 33 Monaten nach der Orchiektomie das media­ne Testosteron 15 ng/dl war (Bereich 10-30), wobei 32 der der 35 Patienten Testos­teronspiegel von 20 ng/ml oder weniger aufwiesen [3].

Es gibt allerdings andere Bei­spiele dafür, wie die ADT-Methode das Behandlungs­ergebnis eines Patienten be­einträchtigen kann, wenn der Arzt mit der Hypophyse-Hoden- und der Hypophyse-Nebennieren-Achse sowie der intraprostatischen Tes­tosteronsynthese nicht ver­traut ist. Ketoconazol, das die Androgene der Hoden und der Nebennieren her­vorragend unterdrückt, führt im Laufe der Zeit zu hoher LH-Produktion der Hypophy­se, die bestrebt ist, dem Un­terdrücken der testikulären Androgene gegenzusteuern. Bedeutsam für diese Fest­stellung ist, dass sowohl die LH-Rezeptoren [4] als auch die FSH5-Rezeptoren [5] der PK-Zelle sich bei Therapien wie Ketoconazol als wichtige Faktoren beim Ausbrechen des Tumors er­weisen können. Deshalb raten wir Patienten, die Ketoconazol einnehmen, weiter­hin LHRH-Agonisten anzuwenden oder solche Mittel wie DES6 oder PC-SPES7 hinzuzu­neh­men, die das LH8 der Hypo­physe abschalten. Das Wissen um die un­ter­schiedlichen Modali­tä­ten, um den Tumor­zellen das Androgen zu ent­ziehen, verlangt ein Ver­ständnis der endokrinen Mechanismen, die der Körper und der Krebs einset­zen können, um diese Blockaden zu um­gehen.

II. Den Grad des Androgenentzugs ermitteln

"Androgenentzug“ suggeriert die Wirksamkeit einer Funktion. Es ist schwierig, wenn nicht so­gar unmög­lich, die Ergebnisse einer ADT bei einem PK vollständig zu verstehen, wenn die funktionellen Wirkungen einer Androgen­deprivation nicht ermittelt worden sind. Das Prüfen, ob der Kastraten-Serumspiegel an Testosteron (T) erreicht und gehalten wurde, ist eine Bewertung der Eignung der ADT, die unbedingt vorgenommen werden muss. Trotz­dem ordnen Ärzte, die eine ADT verabreichen, diesen billigen Labortest (Serumtestosteron) selten an. Bei den tausenden von Patienten, die wegen einer Zweitmeinung zu mir kamen, liegt die Häufigkeit, mit der ich in ihren Unter­lagen die Ergebnisse von Serumtestosteron­spiegeln vorfinde, bei nur ungefähr 5 %. Kön­nen Sie sich vorstellen, dass bei einem Blut­hochdruckpatienten der Blutdruck, oder bei einem Diabetiker der Blutzucker nicht gemes­sen wird? Bei den meisten Formen der ADT MUSS durch wiederholte Messungen der Nachweis erbracht werden, dass der Serum­testosteronspiegel das Kastrationsniveau er­reicht hat und darin verbleibt, bis der Arzt sich sicher ist, dass dieses höchst wichtige Ziel er­reicht wurde. Die Bewertung einer Androgen­depriva­tion erfordert daher, dass monatlich der Tes­tosteronspiegel bestimmt wird, bis zweimal hintereinander "Kastrations"-Werte erzielt wur­den. Kastrationswerte sind als <20 ng/dl (<0,69 nmol/l) definiert. Dies würde bestäti­gen, dass das hor­monelle Umfeld durch die ADT in ausreichen­dem Maße verändert und dass ein Androgenentzug erreicht wor­den ist, zumindest auf der Basis der Bestimmung des Serumtes­tosteronspiegels.

Oefelein und Cornum haben berichtet, dass es beim Erreichen des Testosteron-Kastrations­niveaus während einer Therapie mit einem LH­RH-Agonisten. z. B. Lupron®9 oder Zoladex® und "Drei-Monate-" (84-Tage-) Anwendung Versager gibt. Fünf von 38 Männern oder 13 % der Patienten erreichten keine Testosteronwerte von unter 20 ng/dl. Die Verfasser regten an, bei sol­chen Patienten eine Orchiektomie in Betracht zu ziehen [6]. In der Ausgabe der Insights vom Oktober 2000 haben wir für solche Patienten eine differenzielle Bewertung beschrieben, die nicht nur das mögliche Versagen des LHRH-Agonisten, sondern auch die Überpro­duk­tion adrenaler Andro­ge­ne in Betracht zieht. Mit ande­ren Worten, mit dem differenziellen Testen lässt sich feststellen, ob eine ausreichende LH-Unterdrückung der Hypophyse ein­getreten ist. Wenn sich dies durch LH-Serumspiegel von unter 1,0 bestätigt, werden die adrenalen Zwi­schenprodukte DHEA-S und Androste­nedion be­stimmt um zu prüfen, ob sie erhöht sind oder im ho­hen Normalbereich lie­gen. Wenn sich dies bestä­tigt, dann liegt die Ursache dafür, dass der Tes­tos­te­ron­spiegel nicht auf Kastrationsniveau ist, in einer über­mäßi­gen adrenalen Androgen­produktion, und es wären entweder ein Antiandrogen, Ketocona­zol oder Steroi­de angezeigte Therapien der Wahl – aber keine Or­chi­ektomie. Diese Vorgehens­weise ist eine wissen­schaftlichere Art zur Beurteilung eines Patienten, be­vor eine Orchiektomie in Betracht gezo­gen wird.

Gegenwärtig laufende Studien bewerten auch die Tiefe des Testosteronentzugs, wobei ein kürzlich er­schienener Bericht von Kitahara et al. auf ein verbes­sertes klinisches Ansprechen mit weiterer Testoste­ronunterdrückung unter 20 ng/dl hin­deu­tet [7].

Es muss betont werden, dass bei unserem Bemühen, das hormonelle Umfeld zu beeinflussen, das Messen des Serumtestosterons möglicherweise nicht die um­fassendste biologische Einschätzung darstellt. Eine Orchiektomie beispielsweise kann den Serumtestos­teronspiegel um bis zu 95 % verringern und Kastrati­onsniveau erreichen, und doch 25 % bis 40 % des Gewebe-DHTs weiterhin verfügbar machen, das das Tumorzellwachstum stimuliert [8, 9]. Trotzdem ist es das Allermindeste, dass wir das Serumtestosteron messen, um uns zu vergewissern, dass wir während der ADT ein Kastratniveau (<20 ng/dl) erreicht haben [3].

Die Basis- und Folgemessungen des DHT (eines Testosteron-Metaboliten) sind zusätzliche Schritte, die wir über das Ermitteln der adrenalen Androgen­zwischenprodukte DHEA-S und Androstenedion hin­aus eingeleitet haben. Die letzteren beiden Hormone werden zu Testosteron metabolisiert. Eine solche Er­mittlung gleich zu Beginn (und wenn angezeigt, wäh­rend des Verlaufs der DHT-Behandlung des Patien­ten) verbessert unser Verständnis der Elemente, die zum Erfolg oder "Versagen" solcher Behandlungen beitragen. Hierauf wurde in der Ausgabe der Insights vom Oktober 2000 im Einzelnen eingegangen.


 

Zehn Konzepte, die sich Ihnen aus diesem Artikel erschließen sollten

  1. Eine ADT umfasst jede Manipulation, die verhindert, dass Androgen ein PK-Zellen-Wachstum stimuliert.

  2. ADTn bewirken oft einen Reflexanstieg trophischer Hor­mone, z. B. LH, ACTH, die versuchen, die ADT unwirk­sam zu machen um wieder normale Testosteronspiegel herzustellen. Darum sind für den therapeutischen Erfolg Kenntnisse der hormonellen Achsen und der Rückwirkun­gen der Androgenblockade erforderlich.

  3. Die Bestätigung, dass das Serumtestosteron unter 20 ng/dl (0,69 nmol/l) liegt, ist ein wichtiger Schritt zum Opti­mieren einer ADT in Form einer Orchiektomie, eines LHRH-Agonisten oder -Antagonisten, Diäthylstilbestrol, hochdosiertem Ketoconazol oder Östrogenverbindungen einschließlich PC SPES.

  4. Neue Studien deuten darauf hin, dass weiteres Verrin­gern des Testosterons unter 20 ng/dl möglicherweise zu verbessertem klinischen Ansprechen bei der Behandlung des PK führt. Solche Ergebnisse sind wichtig genug, um zur Bestätigung weitere klinische Untersuchungen zu ver­dienen.

  5. Die differenzielle Bewertung der hormonellen Achse bei Patienten mit steigendem PSA unter ADT ist ein logischer Weg, eine unzureichende ADT auszuschließen und eine dahingehende Fehldiagnose am Patienten zu verhindern, dass er androgenunabhängigen PK (AUPK) habe.

  6. Leider wird eine ADT am häufigsten bei Patienten mit fortgeschrittenem PK angewendet, die höchstwahrschein­lich einen beträchtlichen AUPK-Anteil aufweisen. Bei sol­chen Patienten ist ein nicht ausreichendes Ansprechen auf eine ADT kein Versagen der ADT, sondern ein Pro­blem beim Definieren der Tumorzellpopulation.

  7. Das Ermitteln der Grundmarker über das PSA hinaus, d. h. PAP, CEA, NSE, CGA ist besonders bei Patienten mit hohem Risiko zu AUPK wichtig. Wir können uns nicht allein auf das PSA als den einzigen Indikator für ein An­sprechen verlassen, wenn andere Tumormarker fehlen, die bei Hochrisikopatienten mit hoher Wahrscheinlichkeit erhöht sind.

  8. Der Grad des Rückgangs des ursprünglichen PSA-Wer­tes und/oder anderer abnormal erhöhter Biomarker als Antwort auf eine ADT kann als „biologischer Stresstest“ betrachtet werden, der eine Bewertung der androgenab­hängigem gegenüber der androgenunabhängigen Tumor­zellpopulation gestattet.

  9. Heterogen (d. h. unterschiedlich stark) erhöhte Biomar­ker, sei es bei der Erstdiagnose oder im Verlauf der Krankheit, stellen einen Hochrisiko-Befund für eine Hete­rogenität der Tumorzellen dar, d. h. AAPK plus AUPK.

  10. Die hypersensitive oder ultrasensitive PSA-Mes­sung ist eine preiswerte Möglichkeit um zu ermitteln, wie empfind­lich die Tumorzellpopulation auf eine ADT-Behandlung ansprechen würde, und um eine frühere AUPK-Diagnose zu erlangen, wenn ein PSA-Nadir von <0,05 ng/ml nicht erreicht und gehalten wird.


III. Das Bewerten der Tumorzellpopulation, gegen die sich die ADT richtet

Ein wichtiges Erfordernis für das Einschätzen der Wirksamkeit einer ADT ist es, die anvisierte Tumor­zellpopulation zu verstehen. Die biologische Manipu­lation und die Strategie einer ADT basieren auf der Annahme, dass wir es mit einem androgenabhän­gi­gen PK (AAPK), und nicht mit einem androgenunab­hängigen PK (AUPK) zu tun haben. Wir können nicht der ADT mangelnde Wirksamkeit anlasten, wenn wir Patienten behandeln, die eine nennenswerte Tumor­zellpopulation aufweisen, deren Wachstum un­ab­hän­gig von Androgen ist, d. h. AUPK. Es ist unver­nünftig anzunehmen, dass eine ADT bei einer AUPK-Zellpopulation eine Apoptose oder einen G1-Arrest10 bewirkt. Ironischerweise wird eine ADT am häufigsten bei Patienten mit metastatischer Erkrankung ange­wandt, die aller Wahrscheinlichkeit nach einen be­trächtlichen AUPK-Anteil haben. Die Mehrzahl der Patienten mit fortgeschrittenem PK und klinischen Stadien von T3c bis D211 weisen Tumorklone auf, die eine Mutation mit Entdifferenzierung hin zu AUPK durchlaufen haben. Wie ist es möglich, in klinischen Versuchen die Wirksamkeit einer ADT zu ermitteln, die fortgeschrittenen PK mit einschließt? Schließlich haben wir es sicherlich mit einer beträchtlichen An­zahl von Patienten mit heterogenen Zellpopulationen zu tun, die nennenswerte Anteile von AUPK aufwei­sen und von denen man nicht annehmen würde, dass sie auf eine Therapie ansprechen, die in erster Linie auf androgenabhängige PK-Zellen abzielt?

A. Einen Grundstock an Tumormarkern beschaffen

Die Funktion macht es daher erforderlich, dass wir die Zellpopulation(-en) festlegen, die wir mit der ADT erreichen wollen. Wir können das, indem wir die Wirkungen der ADT auf die Funktion der vielleicht vorliegenden Tumorzellpopulation(-en) beobachten. Wenn Tumorzellklone unter ihnen sind, die Zellpro­dukte (biologische Marker oder Biomarker) in den Blutkreislauf absondern, und die Werte dieser Pro­dukte durch die ADT nicht merklich vermindert wer­den, dann können wir davon ausgehen, dass diese Klone nicht ADT-abhängig und darum ein Teil der AUPK-Zellpopulation sind. Darum müssen wir die Ausgangswerte verschiedener biologischer Marker vor der ADT kennen und sehen, ob sich die abnor­malen Marker durch die ADT zu allermindest norma­lisieren. Wenn dies allerdings trotz eines Testosteron­spiegels im Kastratniveau nicht erreicht wird, dann müssen wir davon ausgehen, dass AUPK vorliegt, und unsere Behandlungsstrategie überdenken. Die Biomarker, die wir verwenden, sind PSA, PAP, CEA, NSE und CGA. Wir wissen, dass erhöhte Werte von CGA und NSE mit einer PK-Variante einhergehen, die kleinzelliges Karzinom genannt wird und gegenüber einer Chemotherapie hochempfindlich ist. Darüber­hinaus ist ein beträchtlich erhöhter CEA-Spiegel in Verbindung mit irgendeinem anderen Marker oder anderen Markern meistens eine Manifestation von AUPK.

B. Den Umfang des Ansprechens der Bio­marker auf die ADT ermitteln

Von einer im wesentlichen androgenabhängigen Tumorzellpopulation würde man annehmen, dass sie auf eine ADT ein hochgradiges Ansprechen mit einem PSA-Abfall auf unmessbare Werte zeigt. Um­gekehrt würde eine gemischte oder heterogene Zell­population, die sich aus AAPK und AUPK zusammen­setzt, einen Abfall zeigen, der keine Werte unter 0,05 ng/ml erreicht und diesen Wert beibehält. Einen Anhaltspunkt zu einer solchen Heterogenität der PK-Zellpopulation lässt sich auch durch Hetero­genität der biologischen Marker feststellen, die von den unter­schiedlichen Zellbestandteilen ex­primiert12 werden. Da­rum besteht eine Bewertung, von der wir glauben, dass sie gröblich vernachlässigt wird, im Ermitteln anderer Tumorzellen-Biomarker, die eine AUPK-Population widerspiegeln. Über die Grundlage dieses Konzepts wurde 1996 von Steineck et al. berichtet [10]. Sie ermittelten bei Patienten, bei denen ein AUPK diagnostiziert worden war, das Ansprechen auf Chemotherapie. Wie in Abbildung 2 dargestellt, hatten Patienten mit einer Verringerung entweder des PSA oder der PAP um 50 % oder mehr ein durch­schnittliches Überleben von 18,9 bzw. 11,8 Monaten. Im Gegensatz dazu hatten Patienten mit einem 50- oder mehrprozentigen Abfall von PSA und PAP ein Überleben von 29,8 Monaten. Diese Studie wies auf die Bedeutung eines Ansprechens beider Tumorzellmarker auf eine bestimmte Behandlung für das Überleben hin. Dies zeigt an, dass ausbleibendes oder schlechtes Ansprechen eines oder mehrerer Marker auf eine Behandlung ein Indiz für eine bestehende Resistenz gegen diese Behandlung ist. Wir können das gleiche Konzept für unsere Einschätzung von Männern anwenden, an denen eine ADT durchgeführt wird. Hier würde ein überein­stim­mend ausbleibendes Ansprechens der Tumormarker (Biomarker) auf die ADT das Vorhandensein einer ADT-resistenten Tumorzellpopulation, d. h. eines AUPK, anzeigen [11].

C. Die Tiefe des Ansprechens der Biomarker auf die ADT ermitteln

Der im Zuge einer ADT niedrigste erreichte Punkt des PSA-Abfalls (PSA-Nadir oder PSAN) liefert auch wichtige Informationen, die einen Schlüssel dafür lie­fern, zwischen dem Vorhandensein von AAPK und AUPK zu unterscheiden. Im Szenario von weniger weit fortgeschrittener Erkrankung, wenn von der Tumorzellpopulation angenommen wird, dass sie überwiegend AUPK ist, erscheint es möglich, die Wirkung von Apoptose und/oder G1-Arrest festzu­stel­len. Die unter ADT erreichte Tiefe des PSA-Nadirs ist ein Ausdruck für die Empfindlichkeit der Tumorzellen auf ADT, die ihrerseits die Beschaffenheit der Tumor­zellpopulation widerspiegelt, unter der Annahme, dass unter der ADT ein Testosteron-Kastratniveau erreicht wurde [12,13]. Wenn wir ein hypersensitives PSA-Assay verwenden, definieren wir eine empfind­liche PK-Population als eine, bei der ein PSA-Nadir von <0,05 ng/ml erreicht und mindestens sechs Mo­nate lang gehalten wird. Bei Patienten, die in einer ausschließlich auf PK ausgerichteten onkologischen Gemeindepraxis fortlaufend mit einer Zweifach-ADT (ADT2) oder Dreifach-ADT (ADT3) behandelt wurden, erreichen 90 % innerhalb der ersten vier Behand­lungsmonate einen PSA-Nadir von <0,05 ng/ml und halten ihn. Bei den Patienten, die einen PSA-Spiegel von <0,05 ng/ml nicht erreichen oder nicht halten können, entdecken wir die Zellklone, die einen vor Beginn der ADT vorhandenen AUPK widerspiegeln. Mit anderen Worten, wir führen keinen AUPK herbei, sondern entdecken ihn, indem wir AAPK abtöten oder unterdrücken, während der AUPK sich der Behand­lung entzieht und fortschreitet.

abb2.jpg

Abbildung 2   Übereinstimmende Abfälle der Marker PSA und PAP führen bei Patien­ten mit AUPK, die mit Chemotherapie be­handelt wurden, zu signifikant längeren Überlebenszeiten (nach Steinbeck et al. [10]

Es ist daher logisch, den Schluss zu ziehen, dass Pa­tienten, die einen tiefgehenden PSA-Abfall bis hin zu un­messbaren Werten haben und diese Werte unter einer ADT halten, diejenigen mit überwiegend AAPK-Populationen sind [12,13]. In einem solchen Szenario hat eine ADT sowohl einen therapeutischen als auch einen prognostischen Wert, weil sie darauf anspre­chende Patienten mit einer sensitiven Tumorzell­popu­lation erkennbar macht. Im Gegensatz dazu sind Pati­enten mit einem suboptimalen Ansprechen auf eine ADT diejenigen mit einer signifikanten AUPK-Popu­la­tion, wo man von einer ADT keinen Nutzen erwarten würde [14]. In der urologischen Literatur gibt es zahl­reiche diesbezügliche Veröffentlichungen:

Weniger PK-Progression und einen höheren prozen­tualen PSA-Abfall nach einem, drei oder sechs Mona­ten ADT [11,12,15]

Eine verbesserte Prognose für den Patienten mit tie­ferem PSA-Nadir während der ADT [11,13,14,16-19]

Ein niedriger PSA-Nadir während neoadjuvanter ADT mit der Feststellung organbegrenzter Erkrankung bei RP [20, 21].

Einige der bemerkenswerten Studien zu diesem The­ma sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

 

Tabelle 2   Studien, die den Wert des PSA-Nadirs oder des prozentualen PSA-Abfalls gegen die Prognose bestätigen

Author [Verweis Nr.]
Jahr

Klinische Einstufung ADT vs.

PSA-Endpunkt

Ergebnisse

Arai [12] 1990

T2c, T3c, D1,D2

80 % oder mehr PSA-Abfall nach 1 Monat ADT

Klinische Progression nach 1 Jahr = 11 %

"

60-80 % PSA-Abfall

Klinische Progression nach 1 Jahr = 36 %

"

< 60 % PSA-Abfall

Klinische Progression nach 1 Jahr = 67 %

Miller [13] 1992

D2

< 4,0 erreicht

Mittlere Remission (von klinischer Progression)
42 Monate

D2

< 4,0 NICHT erreicht

Mittlere Remission 10 Monate

Pace [14] 2000

D1-2

PSA-Nadir < 2,0

Nach zwei Jahren lebten >50 %, und zwar ohne Anzeichen von AUPK

D1-2

PSA-Nadir 2 oder höher

Nach zwei Jahren hatten alle ein steigendes PSA, und es wurde AUPK diagnostiziert

Zagars [16] 1994

D1

nach 3-6 Monaten < 0,3 erreicht und gehalten

klinische Fünf-Jahres-Rezidivfreiheit 100 %

D1

< 0,3 erreicht, aber nach 6 Monaten nicht gehalten

Fünf-Jahres-Rezidivfreiheit 74 %

Fowler [17] 1995

Lokalisierter PK

PSA-Nadir < 1,0

Nach 15 Monaten PSA-Rezidiv bei 2 %

"

Nadir 1,0-1,9

Nach 15 Monaten PSA-Rezidiv bei 10 %

"

Nadir 2,0-3,9

Nach 15 Monaten PSA-Rezidiv bei 25 %

"

Nadir 4,0 oder höher

Nach 15 Monaten PSA-Rezidiv bei 70 %

Metastati-scher PK

PSA-Nadir < 1,0

Nach 15 Monaten PSA-Rezidiv bei 22 %

"

Nadir 1,0-1,9

Nach 15 Monaten PSA-Rezidiv bei 100 %

"

Nadir 2,0-3,9

Nach 15 Monaten PSA-Rezidiv bei 100 %

"

Nadir 4,0 oder höher

Nach 15 Monaten PSA-Rezidiv bei 82 %

Alle diese Studien berufen sich darauf, dass das ADT-Konzept auf die Zell­population wie ein in-vivo-Belastungstest wirkt, die Empfindlichkeit der Tumorzellen auf eine ADT erkennen lässt und in gleicher Weise ein Hin­weis darauf ist, ob der PK überwiegend androgenabhängig oder androgen­unab­hängig ist. Alle diese Forscher haben auf die Biologie gehört.

 

Zelefsky et al. haben gezeigt, dass der PSA-Nadir mit einer Zwei-Medikamenten-ADT (ADT2) das Ergebnis bei Patienten vorhersagt, die eine 3D-konformale Strahlenbehandlung erhalten [22]. Patienten, die nach drei Monaten einer ADT2 (LHRH-Agonist + Antian­dro­gen) kei­nen PSA-Nadir von 0,5 ng/ml oder darunter er­reichten, hat­ten ein rezidiv­freies Fünf-Jah­res-Über­leben von 40 % ge­genüber einem 70-prozenti­gen rezidivfreien Fünf-Jahres-Überleben, wenn ein Nadir von 0,5 ng/ml oder darunter erreicht wurde (siehe Tabelle 3). Ein solcher Unter­schied bei den Ergeb­nis­sen scheint auf das Vorhanden­sein oder Fehlen einer Tu­mor­zell­popu­lation zurück­zu­führen zu sein, die auf eine ADT2 nicht an­spricht und die sich aufgrund ihrer AUPK-Eigenschaft wahr­scheinlich außerhalb des von der Be­strahlung erfassten Be­reiches ausgebreitet hat.

 

Tabelle 3   PSA nach drei Monaten ADT2 sagt das Ansprechen auf angepasste dreidimensionale Bestrahlungstherapie (3DCRT) voraus.
An dieser Studie waren 213 Patienten mit klinisch lokalisiertem PK be­teiligt, denen am Memorial Sloan Kettering Cancer Center im Mittel eine Dosis von 73,6 Gy verabreicht wurde. Nach Zelefsky et al. [22]

PSA unter ADT2 nach drei Monaten

 

Rezidivfreies Fünf-Jahres-Überleben nach 3DCRT

< 0,5 ng/ml

 

70 %

> 0,5 ng/ml

 

40,00 %

 
Zurückliegende klinische Studien mit ADT bei fortgeschrittenem PK

Bei unserer Einschätzung von Patienten mit T3c-, D113- und D2-Erkrankung sollten wir an­nehmen, dass das Vorhan­densein von AUPC ein hohes Risiko dar­stellt. Dasselbe würde für Patienten mit Glea­son-Summen von (4+3) oder höher oder DNA-Aneuploi­die14 gelten. Wenn unsere Annahmen zutreffen, wür­den wir nicht erwarten, dass eine ADT eine Tumor­zellpopu­lati­on (oder ihre Zellprodukte − die Biomar­ker) auslöscht oder merklich verringert, deren Wachs­tum von männlichem Hormon unabhängig ist. Wir können die Erhöhung anderer biologischer Marker als Indi­zi­enbeweis dafür verwenden, dass wahrscheinlich ein AUPK vorliegt, insbesondere, wenn eine ADT die­se Werte nicht in den Normalbereich zurückführt. Dies wird in­so­fern auch durch ein kurzzeiti­ges An­sprechen wie einen PSA-Abfall unter einer ADT be­stätigt.

Darum sind Bemühungen zum Bewerten der Studien, die eine Monotherapie (ADT1) mit einer Zwei-Medika­menten-Therapie (ADT2) vergleichen, extrem schwie­rig, weil bei keiner dieser Studien alle vorstehend auf­geführten Punkte überprüft wurden. Es gibt keine Möglich­keit zu erfahren, ob Patienten mit AAPK oder AUPK in die­sen Studien in gleicher Weise randomi­siert wur­den, weil:

  1. Testosteronspiegel im Kastratbereich in die­sen Studien nicht bestätigt wurden,

  2. Der PSA-Nadir nicht unter Anwendung eines hypersensitiven Arrays ermittelt wurde,

  3. Nie andere Biomarker und deren Ansprechen auf die ADT ermittelt wurden, was das Vor­liegen von AUPK widerspiegeln würde.

Eine kürzlich veröffentlichte, einen Meilenstein set­zende Studie von Bolla et al. zeigt den Wert einer Strahlentherapie in Verbindung mit einer dreijährigen ADT im Rahmen von lokal fortgeschrittener Erkran­kung (T3-4) oder hohen Gleason-Summen (8-10) [23]. Die Studie teilte die Patienten nicht gemäß ihrem ersten Ansprechen auf eine ADT ein. Auf der Grund­lage vieler der hier zitierten Publikationen sollte man annehmen, dass Patienten, die keinen tiefen Abfall des PSA und/oder anderer Marker als Reaktion auf eine ADT haben, diejenigen Patienten sein müssten, bei denen ein AUPK vorliegt, höchstwahrscheinlich mit Fernmetastasierung. Die Patienten, die unter einer ADT einen tiefen PSA-Abfall haben, würden wahrscheinlich diejenigen sein, bei denen auch eine ADT allein Erfolg gehabt hätte. Leider wurden die Patienten in dieser Hinsicht nicht überprüft.

Eine andere "Meilenstein-Studie" von Messing et al. ermittelte das Überleben von Männern mit D1-Erkran­kung zum Zeitpunkt der RP, die randomisiert wurden und entweder sofort oder erst nach dem Auftreten eines Rezidivs eine ADT erhielten [24]. Die Ergebnis­se bestärkten die Hypothese, dass diejenigen Män­ner, die sofort nach der RP eine ADT bekamen, ein besseres Überleben und ein verringertes Risiko für das Auftreten eines Rezidivs hatten. Man könnte al­lerdings postulieren, dass diejenigen Männer, die die ADT nach dem Auftreten eines Rezidivs beka­men, eine größere Tumormasse mit einem höheren Risiko einer Mutation hin zu einem AUPK hatten. Wenn die mit ADT behandelten Patienten so überprüft worden wären, wie hier vorgeschlagen, wäre der AUPK wahr­scheinlich früher festgestellt worden und wären die Therapien an das Vorliegen eines AUPK angepasst worden mit einer höheren Überlebenschance. Scholz et al. taten dies in einer kürzlichen Pilotstudie unter Verwendung von hochdosiertem Ketoconazol bei Männern, die unter konventioneller ADT ein steigen­des PSA aufwiesen [25].

Schlussfolgerungen

Man sollte bei Patienten ein signifikantes Ansprechen und ein verbessertes Überleben als Ergebnis einer ADT erwarten, wenn:

  1. durch einen PSA-Abfall auf unmessbare Werte (<0,05 ng/ml) einschließlich der Fähigkeit, diese Werte viele (mindestens 6-12) Monate beizubehal­ten, ein vorzügliches Ansprechen auf eine ADT demonstriert wird;

  2. Testosteronwerte im Kastratbereich (<20 ng/dl) er­reicht und gehalten worden sind, und

  3. keine zusätzlichen Zellklone vorliegen, die eine Mutation zu einem AUPK widerspiegeln und durch erhöhte PAP-, CGA- NSE- und/oder CEA-Werte gekennzeichnet sind. Dies gilt insbesondere, wenn erhöhte Werte irgendeines dieser Marker durch eine ADT nicht wieder in den Normalbereich her­untergedrückt werden oder einen progressiven Anstieg aufweisen.

Das Vorstehende ist eine grundsätzliche endokrin-basierte onkologische Methodik zur PK-Behandlung. Dieser Ansatz muss diskutiert und debattiert werden und, Übereinstimmung vorausgesetzt, in unseren strategischen Ansatz für das Behandeln von Prostata­krebs eingebracht werden. Wir müssen die Behand­lung für die Eigenheiten der Erkrankung maßschnei­dern. Wir müssen auf die Biologie hören.

Literaturverweise

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13. Miller JI, Ahmann FR, Drach GW, et al: The clinic­al usefulness of serum prostate specific antigen after hormonal therapy of metastatic prostate cancer. J Urol 147:956-61, 1992.

14. Pace CM, Lam PM, Roehrborn CG, et al: Nadir PSA level as a predictor of androgen independent progression. J Urol 163:181a, 2000.

15. Dijkman GA, Janknegt RA, De Reijke TM, et al: Long-term efficacy and safety of nilutamide plus castration in advanced prostate cancer, and the

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17. Fowler JE Jr, Pandey P, Seaver LE, et al: Prosta­te specific antigen regression and progression after androgen deprivation for localized and metastatic pro­state cancer. J Urol 153:1860-5, 1995.

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19. Furuya Y, Akakura K, Akimoto S, et al: Pattern of progression and survival in hormonally treated meta­static prostate cancer Int J Urol 6:240-4, 1999.

20. Wildschutz Th, Janssen Th, Schulman C: Valeur prédictive du taux sérique de PSA chez des patients ayant bénéficié d’un traitment hormonal néoadjuvant avant prostatectomie radicale. Acta Urologica Belgica 63:79-82, 1995.

21. Hachiya T, Kobayashi K, Ichinose T, et al: Impact of androgen deprivation prior to radical prostatectomy for T1, T2 prostate cancer on the likelihood of curat­ive surgery. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 88:936-44, 1997.

22. Zelefsky MJ, Lyass O, Fuks Z, Wolfe T, Burman C, et al: Predictors of improved outcome for patients with localized prostate cancer treated with neoadjuv­ant androgen ablation therapy and three-dimensional conformal radiotherapy. J Clin Oncol 16:3380-3385, 1998.

23. Bolla M, Gonzalez D, Warde P, et al: Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N Engl J Med 337:295-300, 1997.

24. Messing EM, Manola J, Sarosdy M, et al: Immed­iate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphaden­ect­omy in men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med 341:1781-1788, 1999.

25. Scholz M, Strum S, Mittelman P: High-Dose Keto­conazole (Keto) and hydrocortisone for hormone refractory prostate cancer (HRPC). Proc Amer Soc Clin Oncol 19:370a, 2000.

1 luteinisierendes Hormon freisetzendes Hormon [d. h. ein Hormon (RH) bewirkt das Freisetzen eines anderen (LH)] (Anm. d. Übers.)

2 trophisch = die Ernährung betreffend (Anm. d. Übers.)

3 adrenal = die Nebennieren betreffend (Anm. d. Übers.)

4 in Deutschland wird der Testosteronspiegel i. a. in ng/ml angegeben; 20 ng/dl = 0,2 ng/ml (Anm. d. Übers.)

5 follikelstimulierendes Hormon (Anm. des Übers.)

6 Diäthylstilbestrol, ein synthetisches Östrogen (Anm. des Übers.)

7 Das umstrittene PC-SPES ist nicht mehr im Handel (Anm. des Übers.)

8 luteinisierendes Hormon (Anm. des Übers.)

9 Handelsname in USA für Leuprolidazetat, ent­spricht (nicht in der Dosierung!) Enantone®/Tre­nantone®, in der gleichen Dosierung Eligard® (Anm. d. Übers.)

10 Anhalten des Zellzyklus (Anm. d. Übers.)

11 Einstufung des klinischen Stadiums nach Whit­more-Jewett: D2 = metastatische Erkrankung mit Befall entfernter Lymphknoten, Knochen- oder Organmetastasen (Anm. d. Übers.)

12 exprimieren: Verb zu "Expression" (Umsetzung einer genetischen Information in Proteine) (Anm. d. Übers.)

13 Einstufung des klinischen Stadiums nach Whit­more-Jewett: D1 = Erkrankung mit Befall der regionalen Lymphknoten (Anm. d. Übers.)

14 Abweichung vom euploiden (d. h. physiologisch vollständigen) Chromosomensatz, bei der einzelne Chromosomen nicht in normaler Anzahl vorhan­den sind (Anm. d. Übers.)

Termine

25. Juli 2019
Vortrag von Dr. med. R. Abdunnur, Chefarzt Urologie, Helios-Klinik Schwelm zum Thema „Harninkontinenz/Therapieoptionen nach OP/Bestrahlung“
19.30 Uhr
Veranstalter: SHG Wuppertal
Veranstaltungsort: Helios Klinikum Wuppertal, Heusner Str. 40, 42283 Wuppertal-Barmen, Im Konferenzzentrum (Eingang Torbogen, direkt am Haupteingang) 

 

6. August 2019
Vortrag von Fr. Dr. S. Kaminiorz, Chefärztin Klinik Innere Medizin zum Thema "Was Sie über Darmkrebs wissen sollten"
18.00 Uhr
Veranstaltungsort: Seminarraum der REHA-Klinik Bergmannsheil, Schernerweg 4, 45894 Gelsenkirchen-Buer (Haupteingang: Links durch die Lobby, dem langen Gang bis in den nächsten Gebäudetrakt folgen)
Veranstalter: SHG Gelsenkirchen-Buer

 

12. August 2019
Vortrag von Dr. S. Hennigs, Chefärztin der Radiologie des KKH Bottrop zum Thema „Bildgebende Verfahren beim Prostatakarzinom“
18 Uhr
Veranstalter: SHG Bottrop
Veranstaltungsort: Verwaltungsgebäude des Knappschaftskrankenhauses Bottrop, Alten Personalkantine, Osterfelder Str. 157, 46242 Bottrop (Gebäude hinter dem Krankenhaus, neben dem Reha-Zentrum prosper)

 

21. bis 22. August 2019
Therapieseminar der SHG BOttrop
Veranstalter: SHG Bottrop
Veranstaltungsort: „Die Wolfsburg“, Falkenweg 6, 45478 Mülheim a.d.Ruhr

 

29. August 2019
Vortrag von Priv.-Doz. Dr. med. Jochen Heß, stellvertretender Klinikdirektor, Urologie, Universitätsmklinikum Essen zum Thema „Erektile Dysfunktion und Inkontinenz"
19.30 Uhr
Veranstalter: SHG Wuppertal
Veranstaltungsort: Helios Klinikum Wuppertal, Heusner Str. 40, 42283 Wuppertal-Barmen, Im Konferenzzentrum (Eingang Torbogen, direkt am Haupteingang)

 

3. September 2019
Vortrag von Frau Jutta Heidl, Dipl. Sozialarbeit. Bergmannsheil zum Thema "Schwerbehindertengesetz
Antragstellung, Merkzeichen etc."
18.00 Uhr
Veranstaltungsort: Seminarraum der REHA-Klinik Bergmannsheil, Schernerweg 4, 45894 Gelsenkirchen-Buer (Haupteingang: Links durch die Lobby, dem langen Gang bis in den nächsten Gebäudetrakt folgen)
Veranstalter: SHG Gelsenkirchen-Buer

 

8. September 2019
Tag der Selbsthilfe im Kreis Gütersloh
13.00 bis 18.00 Uhr
Ort: Rietberg
Veranstalter: BIGS Gütersloh
Die SHG Gütersloh wird mit einem Infostand vertreten sein

 

9. September 2019
Gruppengespräch mit Facharzt M. Lünzmann, Urologe in Bottrop
18 Uhr
Veranstalter: SHG Bottrop
Veranstaltungsort: Verwaltungsgebäude des Knappschaftskrankenhauses Bottrop, Alten Personalkantine, Osterfelder Str. 157, 46242 Bottrop (Gebäude hinter dem Krankenhaus, neben dem Reha-Zentrum prosper)

 

13. September 2019
Vortrag von Prof. Dr. Arnulf Stenzel, Klinik für Urologie Uni Tübingen zum Thema „Stand derTherapie des katastrionsresistenten Prostatakarzinom“
Veranstaltungsort: Gesundheitszentrum Federsee-Bad Buchau
Die SHG Bad Buchau-Federsee wird mit einem Infostand vertreten sein

 

14. September 2019
Selbsthilfetag aller Neustädter Selbsthilfegruppen
11.00 bis 15.00 Uhr
Veranstaltungsort: Gemeindehaus der ev. Kirche
Veranstalter: Zusammenschluss Neustädter Selbsthilfegruppen und Kibis

 

 

19. September 2019
18. BKK Selbsthilfe-Tag im Rahmen der REHACare International in Düsseldorf
Weitere Informationen und Möglichkeit zur Anmeldung finden Sie hier

 

21. September 2019
Öffentliches Patientenforum im Rahmen der Herbsttagung des BPS-Regionalverbands Neue Bundesländer
Referenten und Themen: Dr. Hamza, Chefarzt der Klinik für Urologie und Andrologie am Klinikum St. Georg Leipzig: „Fortschritte bei der Behandlung urologischer Patienten am Klinikum St. Georg in Leipzig "; Dr. med. Töpfer, OA an der Klinik für Urologie und Andrologie: „Welche Anforderungen stellt der Antrag "Zertifiziertes Prostatakrebszentrum" an die Klinik für Urologie und Andrologie im Klinikum?; Dr. med. Schule, niedergelassener Urologe in Markleeberg/Leipzig: „Ambulanter Spezialärztlicher Verband (ASV ) in der Urologie-Fortschritt oder Stillstand?“
9.00 bis 12.00 Uhr
Veranstaltungsort: Klinikum St.Georg Leipzig, Delitzscher Str. 141, 04129 Leipzig
Veranstalter: BPS-Regionalverband Neue Bundesländer 

 

26. September 2019
„Allgemeine Sprechstunde“ von Johannes Wessel, Barmer
19.30 Uhr
Veranstalter: SHG Wuppertal
Veranstaltungsort: Helios Klinikum Wuppertal, Heusner Str. 40, 42283 Wuppertal-Barmen, Im Konferenzzentrum (Eingang Torbogen, direkt am Haupteingang) 

 

1. Oktober 2019
Vortrag von Dr. R. Haerting, Facharzt für Urologie zum Thema "Mein PSA-Wert steigt, (wieder)
was soll ich machen?"
18.00 Uhr
Veranstaltungsort: Seminarraum der REHA-Klinik Bergmannsheil, Schernerweg 4, 45894 Gelsenkirchen-Buer (Haupteingang: Links durch die Lobby, dem langen Gang bis in den nächsten Gebäudetrakt folgen)
Veranstalter: SHG Gelsenkirchen-Buer

 

26. Oktober 2019
Offene Krebskonferenz 2019 unter dem Motto „Miteinander reden – verstehen– gemeinsam handeln“
10.00 bis 16.00 Uhr
Veranstalter: Stiftung Deutsche Krebshilfe und Deutsche Krebsgesellschaft
Veranstaltungsort: Campus Westend, Frankfurt am Main
Weitere Informationen finden Sie hier

 

31. Oktober 2019
Vortrag von Bernd Troche, BPS-Landesverband NRW, zum Thema „Studien-Aussage über das Überleben bei Prostatakrebs“
19.30 Uhr
Veranstalter: SHG Wuppertal
Veranstaltungsort: Helios Klinikum Wuppertal, Heusner Str. 40, 42283 Wuppertal-Barmen, Im Konferenzzentrum (Eingang Torbogen, direkt am Haupteingang)

 

5. November 2019
Vortrag von Dr. T. Peiler, Facharzt für Urologie zum Thema "Personalisierte Therapie in der Urologie,
bezogen auf das Prostatakarzinom"
18.00 Uhr
Veranstaltungsort: Seminarraum der REHA-Klinik Bergmannsheil, Schernerweg 4, 45894 Gelsenkirchen-Buer (Haupteingang: Links durch die Lobby, dem langen Gang bis in den nächsten Gebäudetrakt folgen)
Veranstalter: SHG Gelsenkirchen-Buer

 

11. November 2019
Gruppengespräch mit Facharzt M. Lünzmann, Urologe in Bottrop
18 Uhr
Veranstalter: SHG Bottrop
Veranstaltungsort: Verwaltungsgebäude des Knappschaftskrankenhauses Bottrop, Alten Personalkantine, Osterfelder Str. 157, 46242 Bottrop (Gebäude hinter dem Krankenhaus, neben dem Reha-Zentrum prosper)

 

15. November 2019
Tanzen ist die beste Medizin mit Senioren – Tanzgruppe mit Claudia Bronner, Landesvorsitzende BW Seniorentanze.V.
Veranstaltungsort: Gesundheitszentrum Federsee-Bad Buchau
Die SHG Bad Buchau-Federsee wird mit einem Infostand vertreten sein

 

28. November 2019
Vortrag von Dr. med. J. Gleißner, MVZ/DGU Hofaue Wuppertal zum Thema „Bericht vom DGU-Kongress 2019“
19.30 Uhr
Veranstalter: SHG Wuppertal
Veranstaltungsort: Helios Klinikum Wuppertal, Heusner Str. 40, 42283 Wuppertal-Barmen, Im Konferenzzentrum (Eingang Torbogen, direkt am Haupteingang)

 

 

 

 







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