In der Prostatakrebs-Diagnostik ist der Nutzen der DNA-Zytometrie für den Patienten unter Fachleuten umstritten. Im Forum des BPS entstand ein Arbeitskreis „DNA Zytometrie und Onkochip“ unter der Federführung von Knut Krüger. Der Arbeitskreis möchte Informationen über die diagnostische Möglichkeit/ Wertigkeit der DNA Zytomerie  dokumentieren und weitergeben.  Nachstehend wird der Abschlussbericht dieses Arbeitskreises wiedergegeben. Interessenten finden weitere Informationen zur DNA-Zytometrie in den BPS-Magazinen 1/2008 und 3/2008.

1. Aufgabenstellung

Günter Feick hatte mich am 28.12.07 per Email angeschrieben. Nachstehend ein Auszug aus seiner Mail mit der von ihm vorgeschlagenen Aufgabenstellung:

Hallo Knut,hatte Dir am 21. Okt. im BPS Forum geschrieben, dass ich versuchen werde weiter beizutragen zu transparenten, brauchbaren Informationen über den Nutzen der DNA Zytometrie für Prostatakrebs in allen Stadien. Heute habe ich ein klareres Konzept, wie das geschehen könnte. Ich bitte Dich um Kooperation in dieser Sache und um Deine Meinung zu den folgenden Vorschlägen –

Kontaktaufnahme mit:

1. der Dt. Gesellschaft für Zytometrie www.dgfz.org/
2. der Dt. Gesellschaft für Zytologie www.zytologie.org/
3. der Dt. Gesellschaft für Pathologie www.mh-hannover.de/institute/pathologie/dgp/
4. und seines Arbeitskreises Zythopathologie (Kontakt: Prof. Dr. med. Gerd-Henrik Griesser, Gemeinschaftspraxis für Pathologie und Klinische Zytologie, Friedrich-Spee-Str. 37, D-97072 Würzburg, Telefon-Nr.: 0931 / 79669-0, E-Mail: Diese E-Mail Adresse ist gegen Spam Bots geschützt, Sie müssen Javascript aktivieren, damit Sie es sehen können )
5. dem Dt. Krebsforschungszentrum www.dkfz.de/de/index.html

Fragestellungen an die obigen Adressaten:  

1. Stand der Wissenschaft im Bereich der Diagnosemethode DNA Zytometrie u. FNAB als Diagnosemethode bei PCa.  
   
2. Zukünftigen Projekten im Bereich der DNA Zytometrie u. FNAB als Diagnosemethode für PCa.
3. Einschätzung der Duesberg Arbeiten zur chromosomalen Aberration als Auslöser für Krebs.

Würdest Du gemeinsam mit den an der DNA Zytometrie interessierten Männern diese Kontakte herstellen und diese u. andere Fragen stellen?

Daraus entstand dann der Arbeitskreis „DNA und Onkochip“, der sich am 1.2.08 im Forum vorstellte. Bei unseren Recherchen haben wir dann schnell festgestellt, dass in Deutschland für Zytologie beim Prostatakarzinom die führende wissenschaftliche Einrichtung das Institut für Cytopathologie an der Universität Düsseldorf unter Leitung von Prof. Böcking ist. Wir haben deshalb auch Herrn Prof. Böcking um eine Stellungnahme gebeten.

Zusätzlich wurden von uns noch die führenden Prostatazentren angeschrieben, und dies Ergebnis ist in Punkt 3 dokumentiert.

2. Ergebnisse unserer Recherchen

a) Deutsche Gesellschaft für Zytologie

Vorsitzender dieser Gesellschaft ist Herr Prof. Freudenberg von der Uniklinik Freiburg, und Herr Prof. Freudenberg bevorzugte ein Telefonauskunftsgespräch anstatt einer schriftlichen Stellungnahme zu unserer Anfrage. Der Grund war, dass es an seinem Institut keine Aktivitäten auf dem Gebiet der DNA-Zytometrie für das Prostatakarzinom mehr gibt, und er wies darauf hin, dass in Deutschland bzw. europaweit Prof. Böcking der Spezialist auf diesem Gebiet ist. Sie würden sich beide sehr gut aus ihrer gemeinsamen Freiburger Zeit kennen und hatten auch zusammen wissenschaftliche Untersuchungen am Prostatakarzinom vorgenommen.

Den Gleason Score bezeichnete er als eine Hauruck-Methode, sehr invasiv und Trauma verursachend. Deshalb fand er unsere Überlegungen, FNAB und DNA für WW einzusetzen, hervorragend und merkte an, dass nach mehreren Kontrollstanzen von der Prostata nicht mehr viel übrig sein würde. Wenn nun ein Therapieumdenken einsetzen sollte, und FNAB und DNA-Zytologie beim Prostatakarzinom eine Renaissance erfahren würden, so wäre dies großartig, und wir sollten ihn unbedingt über die Entwicklung auf dem Laufenden halten, und er sagte pauschal seine Unterstützung zu. Ich merkte nur an, dass wir leider noch nicht so weit sind und mit unserer Überzeugungsarbeit ganz am Anfang stehen, was zur Wiederholung seines Unterstützungsangebots führte. (Das Gespräch mit Prof. Freudenberg führte Knut.)

b) Deutsche Gesellschaft für Pathologie

Der Vorsitzende der Deutschen Gesellschaft für Pathologie, Herr Prof. Dietel, hat zu unserer Anfrage eine sehr ausführliche Stellungnahme abgegeben. Er weist darauf hin, dass die Ploidie sich in zahlreichen Studien als prognostisch relevanter Marker erwiesen hat, aber derzeit noch nicht routinemäßig eingesetzt wird. Die komplette Stellungnahme ist als Anlage B beigefügt.

c) Institut für Pathologie, Univ. Regensburg, Dr. Brockhoff

Herr Dr. Brockhoff sieht den Gleason Score beim Prostatakarzinom zur Diagnoseerstellung an erster Stelle, aber räumt ein, dass in manchen Fällen die Bestimmung des Ploidiestatus zusätzlich hilfreich sein kann, um den Malignitätsgrad einzuschätzen. Der genaue Wortlaut seiner Stellungnahme ist in der Anlage C aufgeführt.

d) Prof. Dr. H. Griesser, Gemeinschaftspraxis für Pathol. und Klin. Zytologie, Würzburg

Von Prof. Griesser erhielten wir unsere erste Antwort und dazu noch eine erfreuliche positive Stellungnahme für FNAB und DNA. Er sieht die großen Vorteile der FNAB und DNA für Follow-up und orientierende Diagnostik. Seine komplette Antwort ist in Anlage D ersichtlich.

e) DKFZ

Erst nach mehreren Anläufen gelang es Harald (Hutschi) im großen DKFZ in Dr. Gebest einen Ansprechpartner zu finden, der sich berufen fühlte, auf unsere Fragen einzugehen. Dr. Gebest konnte uns zwar nichts Neues mitteilen, aber er beschrieb objektiv den Iststand der DNA-Ploidie für das Prostatakarzinom und zeigte mögliche vorteilhafte Einsatzmöglichkeiten insbesondere bei WW für diese auf. Seine kompletten Ausführungen sind in Anlage E enthalten einschließlich der versprochenen Stellungnahme über die Forschungsaktivitäten des DKFZ auf dem Gebiet der DNA-Ploidie.

f) Prof. Dr. A. Böcking, Leiter des Instituts für Cytopathologie an der Universität Düsseldorf

Prof. Böcking ist inzwischen in unseren Laienkreisen, ob im Forum oder im BPS, der anerkannte und sehr geschätzte Fachmann für alle Fragen zur/um die DNA-Ploidie, und er hat sich durch sein persönliches Engagement für die bei ihm nachfragenden Patienten verdient gemacht. Seine fundierte wissenschaftliche Stellungnahme belegt die Vorteile und Möglichkeiten der DNA-Ploidie für Diagnose und Prognose und beseitigt hoffentlich die letzten Zweifel an diesem hilfreichen Diagnoseverfahren, das übrigens auch von den GKV anerkannt wird und für das somit die Kosten übernommen werden. Er zeigt weiter auch auf, dass ganz banale wirtschaftliche Gründe mit die Ursache für das Schattendasein dieser so hilfreichen Diagnostik sind. Die komplette Stellungnahme von Prof. Böcking ist in Anlage F enthalten.

3. Zusatzaktivitäten

a) Es wurden 40 Urologische Zentren/Kliniken angeschrieben, um einen Überblick zu bekommen über den Einsatz der Ploidie im Klinikalltag. Es haben immerhin 18 geantwortet, wobei der Grundtenor der Urologenschaft war: „Die Ploidie der Tumorzelle des Prostatakarzinoms spielt in der diagnostischen Routinebetrachtung und zur prognostischen Entwicklung des Tumors keine Rolle“.

b) Die Zusammenfassung der Recherche von Heribert, der diese Aktion durchgeführt hat, ist in Anlage A dokumentiert:

c) Im Großen und Ganzen reflektieren die Antworten eine Orientierung an den von der Gesellschaft für Urologie herausgegebenen Diagnose- und Behandlungsrichtlinien. Bei den durchweg negierenden Aussagen über die Ploidie als zusätzlichen Marker bei der Routine-Diagnostik wird vielfach aus berufenem Mund von Diagnostik untermauernden, biochemischen Markern ergänzend zur Standard-Diagnostik gesprochen, die es aber in Wirklichkeit, so Prof. Huland, noch nicht gibt. Damit kommt der Ploidiebestimmung, dazu noch als Kassenleistung, eine überragende Bedeutung für Prognose und Therapieentscheidung zu.

4. Schlussfolgerungen

a) Die angeschriebenen Leiter der Institute haben sich grundsätzlich positiv zur Aussagekraft der DNA-Ploidie beim Prostatakarzinom geäußert. Eine etwas differenziertere Stellungnahme mit DNA-Ploidie und Gleason Score im Vergleich gab es von Herrn Prof. Dietel, wobei er aber auch auf die besonderen ergänzenden diagnostischen Aussagen der DNA-Ploidie verwies.

Forschungsaktivitäten bzw. direkte Beschäftigung mit der DNA-Ploidie für das Prostatakarzinom gibt es nur noch am Institut von Prof. Böcking. Dies wurde zwar von einigen Institutleitern bedauert, aber dies spiegelt nun einmal den Iststand wider.Aus den Stellungnahmen der Institutleiter ergaben sich für uns keine neuen Erkenntnisse oder Schlussfolgerungen, da wir uns schon längere Zeit mit der Thematik beschäftigen. Aber durch unsere Aktivitäten erhielten wir von Prof. Böcking Kenntnis über die neue Studie aus Oslo von Pretorius, und wir stießen auf die Ergebnisse der Studie der Mayo Clinic, Rochester. Über die Auswirkungen/Erkenntnisse aus diesen beiden Studien berichten wir in Punkt c).

b) Wissenschaftliche Basis und Zielsetzung für Reformen bleiben daher für uns nach wie vor die von der Gmünder Ersatzkasse veröffentlichten Schriften, und zwar:

Prostatakrebs – Diagnose und Prognose - Broschüre des GEK-Gesundheitsservice
Prognostische und therapeutische Bedeutung der DNA-Zytometrie beim Prostatakarzinom – Wissenschaftlicher Bericht über das Experten Symposium an der Universität Bremen vom 12. Mai 2005, mit den Aufsätzen von Tribukait, Al-Abadi, Böcking, Duesberg u. a. – Schriftenreihe zur Gesundheitsanalyse, Band 41.

Mit Zellen statt Skalpellen – Wie Cytopathologie Krebs frühzeitig und ohne Operation erkennen kann – Schriftenreihe zur Gesundheitsanalyse, Band 48.

Neu hinzugekommen ist die Studie von Pretorius, Oslo, deren Ergebnis Herr Prof. Böcking auch in der neuen Auflage des Bandes 41 des GEK-Gesundheitsservices berücksichtigt hat.

Auch nach Abschluss unserer Befragungen sind wir davon überzeugt, dass die Zytopathologie die Qualität von Diagnostik und Therapie beim Prostatakrebs wesentlich verbessert.

c) Alle Mitglieder des Arbeitskreises sind selbst an Prostatakrebs erkrankt. Als Patienten haben wir uns im Forum gefunden, weil wir mit der bei uns durchgeführten Diagnostik nicht zufrieden waren. Wir kritisieren nicht einzelne Ärzte, die im Allgemeinen nach vorgegebenen Regeln gewissenhaft ihre Patienten versorgen. In Frage stellen wir die Richtlinien, nach denen diagnostiziert und therapiert wird.

Die Erkenntnis, dass ein Großteil, wenn nicht die Mehrzahl, der Karzinome insignifikant sind, und diese das Leben der Betroffenen nicht verkürzen würden, ist nicht neu, wird aber in letzter Zeit vermehrt diskutiert. Um diese zu erkennen, halten wir die Bestimmung der DNA-Zytometrie für unerlässlich, und dies ist auch eine Kassenleistung. Wir verstehen nicht, dass eine Diagnostik, die bei anderen Krebserkrankungen selbstverständlicher Standard ist, den an Prostatakrebs Erkrankten vorenthalten wird, vorenthalten mit Argumenten, die uns nicht überzeugen. Wir sind auch der Meinung, dass zur Beobachtung dieser Karzinome jährliche Aspirationsbiopsien und DNA-Zytometrien ausreichen würden. Invasive Stanz-Rebiopsien zur Überwachung halten wir für unzumutbar und lehnen wir ab. Mit einer Komplikationsrate von 19,8 % entgegen 0,9 % bei Feinnadel-Aspirationsbiopsien (Quelle: Böcking, Mit Zellen statt Skalpellen, S. 69) sind Blutungen fast immer, Entzündungen und Vernarbungen oft und in einigen Fällen lebensgefährdende Sepsis die Folge. Das Argument, dass es für schonende Diagnostik an fachlicher Kapazität mangele, erkennen wir nicht an. Wie in anderen medizinischen Fachbereichen sollte auch in der Urologie Nachschulung möglich sein.

Die Studie von Pretorius, Oslo zeigt, dass für eine optimale Therapieentscheidung der Gleason Score alleine nicht ausreichend ist. Bei organbegrenztem Karzinom erfuhren nach Prostatektomie bei GS 7 und aneuploider DNA 100 % ein Rezidiv während es mit diploider Verteilung nur 18 % waren. Es ist somit die DNA-Ploidie-Bestimmung bei der Erst-Diagnose auch für die Erfolgsprognose bei beabsichtigter Prostatektomie bedeutsam. Dies bestätigt auch eine Studie der Mayo Clinic an 261 Männern, deren Prostatakrebs organbegrenzt war. Die DNA-Ploidie-Analysen ergaben, dass 15 % der Patienten mit diploiden Tumoren und 22 % der Patienten mit tetraploiden Tumoren, aber 100 % der Patienten mit aneuploiden Tumoren in der Folge ein Rezidiv hatten (Quelle: Montgommery et al., Archives of Surgery, 1990). Die Schlussfolgerung aus den vorher aufgezeigten Studienergebnissen ist, dass es keinen Goldstandard gibt, sondern auch bei organ-begrenztem Karzinom das Wissen der DNA-Ploidie Voraussetzung ist, um nicht ahnungslos seine PK-Karriere zu starten mit der Folge, eine nebenwirkungsreiche Therapie nach der anderen zu absolvieren.

Ein besonderes Anliegen ist uns der Einsatz der Hormontherapie. Wir sind nach Studium der Forschungsarbeit von B. Tribukait und Beobachtungen von Krankheitsverläufen zu der Schlussfolgerung gekommen, dass es sich bei hormonrefraktären Situationen oft nicht um das fortgeschrittene Stadium eines natürlichen Krankheitsverlaufs handelt. Vielmehr erfolgt ein unterschiedsloses Verfahren hormoneller Therapie ohne Berücksichtigung des Malignitätsgrades und ohne Prüfung, ob es sich überhaupt um einen Tumor handelt, der für eine Hormontherapie geeignet ist. Wir fordern deshalb, dass mit Hormontherapie viel selektiver umgegangen wird, als dies zurzeit geschieht, und deshalb sollte die DNA-Ploidiebestimmung vor Einsatz der Hormontherapie zum Standard gehören. Mindestens müsste es das Bestreben der an der Herausgabe neuer Richtlinien beratenden Gremien sein, Diagnostik und Therapie des Prostatakarzinoms an den beim Mamma-Karzinom erreichten Standard heranzuführen, wie z. B. bessere bildgebende Verfahren wie das Cholin-PET-CT, die DNA-Analyse zur Bestimmung der Biologie des Tumors, die frühzeitige Chemotherapie, und zwar nicht erst nach Erreichen der Hormonresistenz. Die Beobachtung des Krankheitsverlaufs und die Überwachung des Therapieerfolgs lassen sich nur mit einer Diagnostik verwirklichen, die eine schonende Biopsatentnahme mittels FNAB ermöglicht, weil die Patienten sonst nicht mitmachen.

d) Mitglieder des Arbeitskreises haben in Eigeninitiative Feinnadel-Aspirationsbiopsien und DNA-Ploidie-Analysen und für Vergleichszwecke diese auch rückwirkend zum Zeitpunkt der Erstdiagnose machen lassen und hierüber detailliert im Forum berichtet. Einige haben auf diese Resultate Ihre Therapieentscheidung getroffen bzw. bereits eine eingeleitete Therapie revidiert. DNA-Histogramme zeigen die Entwicklung der Malignität über die Jahre und nach Therapien unabhängig vom PSA-Wert, der die wahre Situation oft verschleierte. Aufgrund unserer positiven Erfahrungen appellieren wir an die in den Gremien beratenden Urologen, die Richtlinien entsprechend unseren Erkenntnissen neu zu erarbeiten. Den Bundesverband Prostatakrebs Selbsthilfe e. V. bitten wir, unsere Anregungen aufzugreifen und als Forderungen der Patienten zu vertreten.

20.Juli 2008

Die Mitglieder des Arbeitskreises:

Harald (Hutschi), Heribert, Knut, Reinhard (Reinardo) und Wolfgang (aus Berlin)

Anlagen:

Anlage A (Auswertungen der Zusatzaktivitäten gemäß Punkt 3)

Anlage B (Deutsche Gesellschaft für Pathologie, Prof. Dietel)

Anlage C (Institut für Pathologie, Univ. Regensburg, Dr. Brockhoff)

Anlage D (Prof. Dr. H. Griesser, Gemeinschaftspraxis für Pathol. und Klin. Zytologie, Würzburg)

Anlage E (DKFZ, Dr. Gebest)

Anlage F (Institut für Cytopathologie der Universität Düsseldorf)